马库什化合物权利要求支持的判断
流感是一种传染病, 它由流感病毒引起, 属于急性呼吸道方面的, 患者有可能发生肺炎情况, 也有可能引发支气管炎, 还有可能出现鼻窦炎等并发症, 进而造成住院, 甚至导致死亡。
玛巴洛沙韦是抗流感病毒新药, 是有着新作用机制的那种, 是20年来首创出的, 它由日本盐野义制药株式会社开发, 之后罗氏制药加入了该药物的研究工作以及推广工作, 在2018年2月它在日本获批上市, 同年10月此药在美国获批上市, 到了2021年4月, 中国国家药品监督管理局批准玛巴洛沙韦上市, 其商品名有中文的速福达®以及英文的Xofluza®, 其适应症是针对12周岁及以上急性无并发症的流感患者。
玛巴洛沙韦属前体药物, 于生物体内会转化成活性物质巴洛沙韦, 进而发挥抗流感病毒的活性。跟靶向神经氨酸酶的抗流感药物不一样, 比如奥司他韦等, 巴洛沙韦是作为流感病毒的帽依赖核酸内切酶抑制剂来抑制病毒复制的, 它能够在流感病毒自我繁殖的早期起到药效。那全新的作用机制, 致使这款药物可以在二十四小时之内开始产生效果, 进而能够把传染期给缩短, 并且还能将流感症状持续的时间大幅减少晓得, 所以, 玛巴洛沙韦是当下被批准用于治疗流感的首家、乃至于仅仅唯一的单剂量口服药物, 在整个治疗的周期范围内仅仅需要服用药物一回, 从而给患者带去了更为便利、更有效果的治疗方案。
在药物研发进程里, 专利权人盐野义制药株式会社, 伴随其研究慢慢深入，接连提出了一系列专利申请, 以核心活性成分为基础构建了颇为严密的化合物专利布局。自2018年起, 多家国内制药企业对上述系列专利发起挑战。其中, 在本案方面, 涉及请求人刘某, 于2019年10月30日, 针对名称为“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药”（专利号: ZL2.8）的发明专利, 提出无效宣告请求。2021年1月7日, 国家知识产权局经过审理, 发文作出了第47328号无效宣告请求审查决定, 该审查决定是: 在授权公告文本的基础上维持该专利权有效, 该句尾有标点用于分隔多句。
该案件审理焦点当中的其中一个, 是马库什化合物权利要求能不能获得说明书的支持, 这个问题也是, 在药物化合物领域里, 专利无效案件中, 一直以来都存在的, 基本的而且还是难点的问题。
案情聚焦
涉案专利的权利要求1, 涉及通式化合物, 该化合物如图1所示, 其中, PR是选自-C(＝O)-PR0、-C(＝O)-PR1等基团的前药基团, R1a和R2a都是氢, R3a是氢、能被卤素、氰基等取代的低级烷基, B1是NR7a, 并且B2是CR5aR6a, R5a和R6a都是氢, R3a和R6a能够与相邻的原子一同形成5到7元的杂环。
基于请求人所锚定的目标乃是药物活性成分玛巴洛沙韦, 诚如那图1所展现的, 它的结构里头存在着一个三环稠合结构, 然而涉案专利权利要求1在对应位置开展的概括却是一个两环稠合结构 且在定义方面限定了R3a跟B2位置上的取代基R6a能够不成环 或者一块儿形成5至7元的杂环 因而 此案件最为主要的争议焦点就在于 权利要求1的定义里有关成环的概括能不能得到说明书的支持 而这也就是请求人于后续诉讼进程里唯一始终坚持的理由。
对于判断请求人的上述理由是不是能够成立, 首先要做的是对说明书所公开的内容展开全面的考察。
涉案专利属于在其先前发明之上开展的更深入研究情形, 确切来讲, 乃是把先前发明里的化合物当作母体化合物, 针对它施行“前药化”操作, 以此实现在给予生物体之后, 那种前药化合物于体内被吸收进而转变成母体化合物, 并且借此发挥其帽依赖性核酸内切酶抑制活性这样的技术效果。（见图2）
请求人所涉及的, 有关权利要求无法得到说明书支持的具体理由，主要聚焦于, 涉案专利予以保护的前药化合物, 是否能够被制备, 以及是否具备所声称的帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
对该问题进行确认, 在很大程度上要依赖母体化合物的制备以及活性结果, 之所以如此, 需知涉案专利里, 前药化合物的制备是借助把母体化合物的羟基转化成前药基团来达成的, 而且在评估化合物活性时, 鉴于需要生物体进行转化, 所以在体内实验中只能够使用前药化合物, 然而在体外试验里, 却选取母体化合物当作试验材料。
因此, 对于有关支持的考察, 应当依据如下几个层次来进行, 展开: 其一, 关于母体化合物的制备以及效果方面, 说明书给出了什么样的教导, 还有具体的试验结论是什么? 在本领域当中的技术人员能够从其中归纳得出化合物的构效关系是怎样的情况? 其二, 本领域的技术人员依照说明书的教导, 是否能够将母体化合物做转化处理, 以此来制得权利要求1所提及的前药化合物? 其三，前药化合物可不可以在生物体内顺利地转化成为母体化合物?
针对第一个层次, 对说明书给出的母体化合物通用制备方法进行分析, 对体外效果测试方法进行分析, 对上千个母体化合物制备例进行分析, 对上千个效果例进行分析，从中可知, 这里面包含了一些三环结构的化合物, 此三环结构化合物的环原子数目具有一定代表性, 所含的杂原子个数具有一定代表性, 所含的杂原子种类具有一定代表性。所以, 本领域技术人员在说明书上述教导之上, 能够设计出三环结构母体化合物的合理制备方案, 能够进行结构确认。更为关键的是, 在这个领域之内的技术人员能够描绘出专利化合物的结构与活性间关系图样, 也就是说, 权利要求1当中的通式所呈现出来的二环结构属于基础的核心结构, 它是那种化合物具备帽依赖性内切核酸酶抑制活性的母体核心, 并且其他位置上取代基出现的改变基本上不会针对该活性是否存在而产生作用。
请求人尝试提供证据用以证明, 在权利要求 1 的范围内有如图 3 所示无法被合成的具体化合物, 然而该证据由于真实性存疑, 不能单独当作定案依据, 除此之外, 要特别指出的是, 本领域技术人员在面对化学领域常见的马库什类型权利要求时, 具备把一些明显超出本领域常规认知的情形排除在权利要求保护范围之外的能力。针对本案中, R3a和R6a成环的情形, 本领域技术人员会基于合理性, 去考量环的结构, 以及电子排布同整个环系的关系, 那些因不符合化学领域基本常识, 而无法稳定存在, 或者根本就无法制得的“虚拟”化合物, 将会被合理地排除在保护范围之外。
请求人使用了证据, 该证据是专利权人所申请的在后发明在欧洲的审查过程文件, 目的是为了证明, 涉案专利说明书中, 唯一一个具备三环结构的化合物No.682的数据是错的, 且涉案专利说明书实际上并未提供任何有关三环化合物的效果例。该证据确切记载了, “专利权人作出承认, No.682 化合物的试验结果里, IC50 为 0.0197μM, EC50 为 0.0035μM 属于笔误”, 不过它也同时存在解释, 这组活性数据实际上理应是属于化合物 No.684 的, “该化合物跟化合物 682 形成一对非对映异构体, 化合物 682 的值实际上是 104nM”。明显可见的是, 如果仅仅看见了专利权人承认笔误的情况, 进而选择性地忽略掉其随后澄清之后的内容, 这明显绝非本领域技术人员应该秉持的, 对于技术事实的情理之中的合理客观认知。
对于第二个层次而言, 同样的情况, 除了通用的制备方法以外, 说明书给出了几百个, 母体转化物转化成前药化合物的, 具体制备的例子。
以至于第三个层次, 也就是前药化合物的药理活性。首先, 依据本专利的发明目的, 前药化合物跟母体化合物结构上差值唯独处在-PR基团以及-OH, 图2式I里的“PR”基团是借助在生物体内的生理状况下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等致使的分解反应, 从而转变为图2式（II）中的-OH基, 接着以母体化合物形态在体内展现药理活性。如前边所说, 请求人提交的、处在药物化学领域的、属于公知常识性的书籍里, 记载了针对羟基开展前药化修饰的理论依据, 以及一些具体的方式。进一步来讲, 说明书相关试验例8之中, 通过测定分别给小鼠或者大鼠施予母体化合物以及前药化合物之后药物血浆浓度的变化, 也进一步证实了前药化合物能够经由生物体转化成母体化合物的结论。综合以上这些内容, 本领域技术人员没有理由去怀疑权利要求1所定义的前药基团 -PR存在无法经过体内转化为 -OH的困难。
此刻, 请求人所主张的权利要求 1, 得不到说明书支持的理由, 是无法成立的。
启示与思考
通常来讲, 构效关系在化合物发明里, 是最为本领域技术人员所予以关注的内容物件。同时, 它也是去解决像创造性、支持、公开充分这类常见问题之时, 所能找到的最主要的突破口所在之处。在着手确定构效关系的这个时候, 首先要将注意力聚焦于专利说明书自身所提供出来的各类信息之上。要着重考量发明针对现有技术所做出的贡献, 而这贡献恰恰就是发明的核心之所在。还要关注权利要求当中取代基定义本身的宽窄程度如何。也要留意权利要求限定范围以内的化合物彼此相互之间的结构差异究竟有多大。另外, 对于说明书实施例当中的具体化合物, 特别是那些进行过活性试验的化合物所具有的代表性之类情况, 同样需要予以重视。要留意的是, 所说的结构差异大小是具有相对性的, 在开展判断之际, 除开本领域技术人员所知晓的常规知识之外, 更加要跟申请日当时现存技术状况相结合来展开分析推理。
在这个案件当中, 经过针对上述内容全面综合考察, 本领域技术人员能够总结得出的化合物构效关系是这样子的, 权利要求1里通式所显示的二环结构属于基本核结构, 然而其他位置取代基即便出现变化, 基本上不会对该活性是否存在造成影响。可以这样改写: 请求人把专利权人在后发明在欧洲审查过程的文件用作证据, 想要证明专利权人曾自认“通式里一些位置少量改变会对活性产生难以预见的影响”, 借此表明本专利是构效关系紧密、可预测性低的情况。然而, 专利权人此刻探讨的构效关系是基于在后发明自身结构特点、现有技术状况还有所获技术效果之上的, 不能认定这一观点肯定适用于衡量涉案专利化合物的结构和技术效果。
因此, 在判断权利要求能不能获得说明书支持之时, 应当考量说明书的全部内容, 并非仅仅限于具体实施方式, 对于化学领域的马库什通式这种高度概括的权利要求类型来讲, 更得体现“从所属技术领域的技术人员的视角出发, 立足点在于申请日的现有技术水平, 结合说明书的内容展开综合判断”的思路。（来源: 中国知识产权报 作者单位: 国家知识产权局专利局复审和无效审理部 侯曜）
